Наиболее частыми и/или клинически значимыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, были НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарушение функции почек, тромбозы/эмболии.
Частота развития побочных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до < 1/10), нечасто (от ?1/1000 до < 1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.
Монотерапия капецитабином
Инфекционные и паразитарные заболевания:часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела; нечасто - снижение аппетита, сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.
Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия; нечасто - спутанность сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - кардиомиопатия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, желудочковые экстрасистолы.
Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит, нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение АД, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея, нечасто - эмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - желудочно-кишечное кровотечение, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей); часто - кожная сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации кожи, изменения ногтей; нечасто - волдырь, язвы кожи, реакции фотосенсибилизации, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура, лучевой дерматит; редко - трещины кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгии; нечасто - опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, повышенная сонливость; часто - лихорадка, слабость, периферические отеки, недомогание, боль в груди; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.
Применение капецитабина в комбинированной терапии
Нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.
Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38°С); часто - миелосупрессия, фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипо/гиперкальциемия, гипергликемия.
Нарушения психики: часто - расстройства сна, тревога.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - повышенное слезоотделение, часто - нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость.
Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - отек нижних конечностей, тромбозы/эмболии, повышение АД; часто - гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, "приливы", флебит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, боль в глотке и гортани.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - икота, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - температурная непереносимость, лихорадка, слабость, вялость; часто - боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки.
Лабораторные и инструментальные данные:
гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия.
В клинических исследованиях и при применении капецитабина регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.
При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).
Постмаркетинговый опыт применения капецитабина
Во время клинического применения капецитабина обнаружены следующие НЯ, редко встречаемые:
Нарушения со стороны органа зрения: редко - поражение роговицы, включая кератит, точечный кератит, стеноз слезного канальца неуточненный.
Нарушения со стороны сердца: редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов: редко - вазоспазм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная форма красной волчанки; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Диарея
Лечение капецитабином может вызвать развитие диареи, иногда тяжелой. Возникновение диареи во время лечения препаратами капецитабина отмечали у 50% больных.
С повышенным риском развития диареи статистически достоверно связывают следующие ковариаты: повышение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие ковариаты: повышение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 - кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.
Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Кардиотоксичность
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (в том числе очень редко - удлинение QT). Эти побочные эффекты более характерны для пациентов с ИБС. Нарушения сердечного ритма (в том числе фибрилляция желудочков, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", брадикардия), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и кардиомиопатии были зарегистрированы у пациентов, получающих капецитабин. При применении капецитабина у пациентов с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.
Энцефалопатия
Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой <0,1%.
Побочные реакции в специальных группах пациентов
Пожилые пациенты
У пациентов в возрасте ? 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированную терапию с доцетакселом, отмечен повышенный риск частоты возникновения серьезных побочных реакций, в сравнении с пациентами в возрасте < 60 лет. У большинства пациентов в возрасте ? 60 лет, получавших комбинированную терапию с доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.
Пол
Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином, отмечено повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанное с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% - у пациентов без нарушения функции почек, 41% - с легкой почечной недостаточностью и 54% - с почечной недостаточностью средней степени). У пациентов почечной недостаточностью средней степени чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33 и 32% пациентов без почечной недостаточности и с легкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще отмечена преждевременная отмена лечения.